Według serwisów The Blast i TMZ, Morgan jako powód rozwodu podał "różnice nie do pogodzenia". Domaga się przy tym, by żadnemu z małżonków nie przysługiwały alimenty i żeby każde płaciło z własnej kieszeni za prawników - co ma jakoby wynikać z ich umowy przedślubnej.

Arquette i Morgan wzięli ślub 18 sierpnia 2013 roku podczas prywatnej ceremonii w Malibu. Od początku 2022 roku małżonkowie pozostają w separacji.

Aktorka należy do słynnej rodziny filmowej, w skład której wchodzą również: zdobywczyni Oscara Patricia Arquette, aktorzy David Arquette i Richmond Arquette oraz nieżyjąca już Alexis Arquette.

Zanim osiem lat temu wyszła za Todda Morgana, była w związkach małżeńskich z reżyserem Tonym Greco (od 7 lipca 1979 r. do 6 października 1980 r.), kompozytorem filmowym Jamesem Newtonem Howardem (od 13 września 1986 r. do 2 października 1987 r.) i restauratorem Johnem Sidelem (od 9 grudnia 1993 r. do 1 lutego 1999 r.). Z Sidelem ma 27-letnią córkę Zoe.

Jej wcześniejsze romanse przyczyniły się do powstania pięknych piosenek. W latach 80. była związana z klawiszowcem zespołu Toto Stevem Porcaro, który zadedykował jej słynny hit tej grupy "Rosanna". Miała też zainspirować Petera Gabriela do napisania utworu "In Your Eyes".