Zanim zdecydował się na studia w szkole filmowej, Scorsese wstąpił do seminarium duchownego. Jednak zrezygnował i rozpoczął naukę na nowojorskim uniwersytecie, gdzie kształcił się w sztuce filmowej.

Być może ta przeszłość zadecydowała, że światowa premiera jego bardzo osobistego filmu "Milczenie", odbyła się w Watykanie. Film jest ekranizacją powieści japońskiego pisarza Shusaku Endo pod tym samym tytułem i opowiada historię "ukrytych chrześcijan", działającej od XVII do XIX w. wspólnoty religijnej prześladowanej przez władze Japonii. Z tej okazji Scorsese został przyjęty na audiencji przez papieża Franciszka.

Wcześniejsza ekranizacja powieści Nikosa Kazandzakisa "Ostatnie kuszenie Chrystusa" wywołała burzę na całym świecie i w niektórych krajach nie została nawet dopuszczona do dystrybucji, a sam reżyser został oskarżony o bluźnierstwo...

Scorsese przyznał się w jednym z wywiadów do tego, że duży wpływ na jego twórczość miała polska kinematografia. "Nie umiem wytłumaczyć, jak wielki wpływ miało Wasze kino - panowie Wajda, Polański, Skolimowski, cała grupa tego czasu - na moją twórczość filmową. I ma do dziś, bo gdy robię film pokazuję aktorom czy operatorom właśnie polskie filmy" - wyznawał.

Scorsese zapoczątkował w Stanach Zjednoczonych cykl pokazów arcydzieł polskiej kinematografii "Martin Scorsese Presents: Masterpieces of Polish Cinema”, które sam wytypował jako najlepsze polskie filmy. Dzięki reputacji reżysera, pokazy cieszyły się dużym zainteresowaniem publiczności.

Swój pierwszy prawdziwy film Scorsese zrealizował w 1963 r. Był inspirowany animowaną krótkometrażówką "Krytyk" (The Critic). Pierwszą nagrodę zdobył w 1964 r. w konkursie imienia Jesse L. Lasky’ego za film "It's Not Just You, Murray".

Jednak prawdziwą sławę przyniósł mu obraz "Taksówkarz" z 1976 r., który zdobył Złotą Palmę na festiwalu w Cannes. W filmie zagrał Rober De Niro, który na długie lata został przyjacielem i ulubionym aktorem reżysera.

Co spowodowało, że "Taksówkarz" odniósł tak duży sukces? "Miał wyjątkowy scenariusz. Paul Schrader wspaniale go napisał, a scenariusz to podstawa filmu. Można mieć cudowne zdjęcia czy grę aktorów, ale jeżeli scenariusz jest słaby, to te inne rzeczy nie mają znaczenia. Nadzwyczajność scenariusza to znak szczególny tego filmu" - mówił w jednym z wywiadów Michael Chapman, autor zdjęć do obrazu.

Reżyser ma też na swoim koncie kilka odcinków seriali, reklamówek, a także teledysk do piosenki Michaela Jacksona "Bad".