Dyskretna, ale ambitna, zadebiutowała w filmie "Yoga Hosers" obok swego ojca, Johnny'ego Deppa. W 2016 roku została zaproszona  na Festiwal Filmowy w Cannes za rolę w "Tancerce". W 2017 roku otrzymała za ten film nominację do Cezarów w kategorii najlepszej kobiecej nadziei.

Karierę kontynuowała w 2018 roku w filmie "A Faithful Man". To historia miłosnego trójkąta, gdzie zagrała obok Louisa Garrela.

Lily-Rose Depp jest także ikoną mody. Wybiera styl wyostrzony, elegancki i trzeźwy. Jest twarzą domu Chanel.

Udziela się też na portalach społecznościowych, publikuje zdjęcia na swoim koncie na Instagramie. Ma tu ponad 3 miliony subskrybentów, których zachwycają autoportrety dziewczyny o anielskim uśmiechu.